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Nat Neuronsci | 梅峰团队揭示髓鞘形成在老化导致的记忆能力下降中的作用

日期:2020-03-03 15:27:34 来源: BioArt 点击:

人口老龄化是全球性趋势,预计到2050年全球65岁以上的老年人口将超过15亿,占总人口的16%,其中中国将有3亿老年人。老化是一个复杂全身性变化,包含学习和记忆能力等神经功能下降。大量临床MRI影像显示大脑的脑白质体积随年龄增加而明显下降【1】,脑白质含有大量的髓鞘化神经纤维。中枢神经系统(CNS)的髓鞘(Myelin)是少突胶质细胞(Oligodendrocyte, OL)的突起反复包绕神经轴突形成的同心圆状多层细胞膜结构。已知髓鞘绝缘轴突,保证神经冲动的快速、准确传递,同时OL也能为轴突提供能量支持等。OL是由少突胶质前体细胞(Oligodendrocyte precursor cell,OPC)分化而来,最近的研究表明成年动物持续存在OPC分化和髓鞘形成【2,3】那么在老化过程中髓鞘形成有何变化?与老化相关的认知功能下降是否有关?认识这些问题不仅可深入认识髓鞘形成的生理学意义,也可为减缓老化过程中的神经功能下降提供新的防治思路和策略。

陆军军医大学(第三军医大学)基础医学院梅峰教授实验室,关注髓鞘形成与神经功能可塑性,该实验室2018年在Neuron发表论文证明髓鞘形成调控突触发育【4】。在此基础上,聚焦自然老化过程中髓鞘形成与记忆能力变化。

2020年2月10日,梅峰教授团队在Nature Neuroscience在线发表了题为 Myelin degeneration and diminished myelin renewal contribute to age-related deficits in memory 的研究论文。文章采用多种荧光报告小鼠模型,通过条件敲除方法特异性调控髓鞘形成。结果显示:(1)老化过程中髓鞘形成和空间记忆能力显著下降;(2)空间学习记忆需要髓鞘形成;(3)促进髓鞘形成可以改善老化导致记忆功能下降。该论文的发表,阐明了髓鞘形成在老年认知功能下降中的意义,提出通过促进髓鞘形成缓解老化导致的认知功能降低的治疗策略。

研究者首先观察了老化过程中髓鞘的改变和空间学习能力的改变。Morris水迷宫实验发现13月龄小鼠(相当于人60岁)的空间学习记忆能力较4月龄小鼠(相当人30岁)已经明显下降。研究者构建了Cspg4(NG2)-CreErt;Mapt(tau)-mGFP和Cspg4-CreErt;mT/mG两种荧光报告基因小鼠,用于观察老化过程中髓鞘形成的改变。在4月和6月龄tamoxifen诱导,2个月后即在胼胝体、皮层、海马等区域均可观察到大量髓鞘形成。而诱导13月和17月龄小鼠,5个月后也只能观察到少量的新生髓鞘。这些结果显示,老化可导致髓鞘形成减少与空间学习记忆能力下降。那么髓鞘形成减少是否与学习记忆存在直接的相关性呢?

为了模拟老化CNS髓鞘形成减少的现象,探究髓鞘形成减少与空间学习记忆能力下降的关系,研究人员构建了Cspg4-CreErt; Olig2 fl/fl;Mapt-mGFP条件敲基因小鼠。在4月龄小鼠模型中,诱导敲除OPC的转录因子Olig2。因为Olig2是OPC分化和髓鞘形成的关键分子,敲除Olig2导致髓鞘形成减少,模拟老化过程中髓鞘形成的改变。水迷宫实验显示,Olig2条件敲除小鼠的学习过程没有改变,但是记忆能力显著下降。以上结果证明:空间记忆能力需要新生髓鞘,而老化CNS髓鞘形成抑制可能是损害记忆能力的重要原因。

为了进一步研究在老龄小鼠中促进髓鞘形成是否可以改善其神经功能,研究者构建了Cspg4-CreErt;Chrm1fl/fl;Mapt-mGFP小鼠。团队在前期研究中发现胆碱能受体1(Chrm1)具有负向调节髓鞘形成的作用,敲除OPC的Chrm1可以促进髓鞘形成 【4,5】。诱导敲除在13月龄小鼠的Chrm1,在18月龄观察到CNS的髓鞘形成较对照组显著增加,同时海马区域的突触结构增加。水迷宫检测证明,Chrm1敲除小鼠的记忆能力显著增强(图3)。此外,采用前期鉴定的促进髓鞘形成的药物Clemastine(氯马斯丁)处理12月龄小鼠【6】。结果发现药物治疗4个月,可以显著促进老龄小鼠的髓鞘形成和空间记忆能力。

值得注意的是,同期Nature Neuroscience杂志【7】和2020年第1期Neuron杂志均发表论文【8】表明长期记忆的储存和巩固需要髓鞘形成。这两篇论文都通过诱导敲除OPC的髓鞘调节因子(MRF),抑制髓鞘形成。恐惧箱【7】和水迷宫【8】实验检测,显示长期记忆形成障碍。这一系列的论文表明,髓鞘形成对记忆能力有重要的作用。

综上,该研究证明老化过程中,髓鞘形成减少可能是小鼠发生记忆能力衰退的重要原因;而促进髓鞘形成可以缓解老化导致的突触形成减少和记忆能力下降;促髓鞘形成的药物治疗可能成为减缓老年认知功能降低的有效策略

该论文的第一作者为陆军军医大学组织胚胎学教研室王斐博士和2017级硕士研究生任淑裕梅峰教授和Jonah R. Chan 教授(美国加州大学旧金山分校,UCSF)为论文通讯作者。


原文链接:https://doi.org/10.1038/s41593-020-0588-8


参考文献:


1. Garde, E. et al. (2000) Lancet, 356,628–634.
2. Hughes, E. G. et al. (2018) Nat.Neurosci, 21, 696–706.
3. Young, K. M. et al. (2013) Neuron,77, 873–885.
4. Wang, F. et al. (2018) Neuron, 22,99(4): 689-701
5. Mei, F. et al.(2016) eLife. 5, 1–21.
6. Mei, F. et al. (2014) Nat.Med. 20, 954–960.
7. Pan, S. et al. (2020) Nat. Neurosci,DOI:10.1038/s41593-019-0582-1.
8. Patrick E. et al. (2020) Neuron,105(1):150-164.


(责任编辑:tqh)

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